“Santiago” o "Santiago De Las Misiones" fue fundada originalmente a orillas del río Apa bajo el nombre de "San Ignacio de Caaguazú". Posteriormente fue refundada en 1669 en el lugar que ocupa actualmente con el nombre de "Santiago Apóstol". Es una antigua reducción jesuita y aún conserva muchas características coloniales muy bien conservadas como su gran plaza central, la casa de indios y el museo que conserva objetos y piezas de arte colonial. Durante el dominio jesuítico, “Santiago” fue importante por la cantidad de pobladores. Según Félix de Azara llegó a tener unos 3151 habitantes pero cuando él visitó el pueblo, en 1784, se había reducido a 1215 habitantes.3​ Contaba con una hotelería donde se hospedaban los comerciantes. Vale destacar que durante las fiestas patronales se realizaba la opera de Santiago.